JAK İnhibitörleri: Spondiloartrit için Ufukta Yeni Bir Tedavi Seçeneği

Bu yazı, Nurullah Akkoç, MD ve Muhammad Asim Khan, MD tarafından Spondylitis Association of America'nın yayınladığı Spondylitis Plus dergisi için yazılan makalenin Türkçe tercümesidir.

TNF inhibitörleri (TNFi) ve interlökin-17 (IL-17) inhibitörleri dahil olmak üzere biyolojik ilaçlar çok sayıda spondiloartrit (SpA) hastasında hastalık ilerlemesini yavaşlatarak ve hastalık sonuçlarında iyileşme yaparak tedavinin çehresini değiştirdi.

Hastalık aktivitesi tek başına non-steroid anti-inflamatuar ilaçlar (NSAID'ler) ile yönetilemeyen önemli sayıda SpA’lı hasta, biyolojik ilaçları tolere edemez veya iyi yanıt vermez. Bu nedenle hala, onaylanmış ilaçlarla hastalık aktivitesi kontrol edilemeyen SpA ile yaşayan önemli sayıda insan vardır. Bu popülasyon için, mevcut tedavi seçenekleri ile karşılanamayan ve yeni etkili tedavi seçenekleri bulunmasını gerektiren bir ihtiyaç söz konusudur.

Janus kinaz (JAK) inhibitörü (JAKi) ilaçlar JAKinib’ler olarak da bilinirler. Bu ilaçalar romatoid artrit (RA), psöryatik artrit (PsA) ve ankilozan spondilit (AS) dahil çeşitli romatizmal hastalıkların tedavisinde etkili olduğu klinik araştırmalarla kanıtlanmış, hastalık gidişini değiştiren anti-romatizmal ilaçların (DMARD'lar) en son sınıfı olarak kabul edilen sentetik (biyolojik olmayan) ilaçlardır.

Bu ilaçların AS tedavisi için yeni bir seçenek olarak FDA (Birleşik Devletler Gıda ve İlaç Dairesi) tarafından değerlendiriliyor olması heyecan verici bir gelimedir; JAKi’lerin ağızdan hap olarak alınabiliyor olması enjeksiyon ve infüzyon şeklindeki biyolojik ilaçları kullanmak zorunda kalan kimi hastaların hoşuna gidecek bir değişiklik olabilir.

JAKi’ler spesifik olarak, her biri bir hücrenin 60'tan fazla farklı sitokin ve büyüme faktörü üretimini tetikleyen sinyal yolunu uyaran JAK1, JAK2, JAK3 ve tirozin kinaz 2 (TYK2) gibi JAK enzim ailesini hedefler.

Tek bir sitokinin etkilerini inhibe eden biyolojik ilaçların aksine, JAKi’leri, AS dahil birçok immün aracılıklı romatizmal hastalığın patogenezinde (gelişmesinde) rol oynayan çok sayıda sitokinin etkilerini bloke edebilir. Biyolojiklere kıyasla daha kısa bir yarı ömürleri vardır, yani vücutta daha az süre aktif kalırlar, bu nedenle kesilirlerse herhangi bir yan etki varsa daha hızlı bir şekilde ortadan kalkar.

JAKi’ler, RA tedavisinde anahtar klinik ve fonksiyonel sonuçlar açısından biyolojik ilaçlar kadar etkilidir; hatta bazı yeni araştırmalarda Adalimumab (Humira) ile karşılaştırıldığında JAKi’ler daha üstün bulunmuştur. Bugüne kadar, ABD'de RA'lı hastalarda kullanım için üç JAKi onaylanmıştır. Bunlar, pan-JAK inhibitörü olan Pfizer'ın tofacitinib (Xeljanz) ve Eli Lilly'nin baricitinib (Olumiant) isimli ilaçları; ve seçici bir JAK1 inhibitörü olan AbbVie’nin upadacitinib (Rinvoq) adlı ilaçlarıdır. RA tedavisine yönelik 2021 ACR kılavuzu, JAKi'leri tek başına metotreksata yetersiz yanıt veren hastalarda, TNFi ve TNFi olmayan biyolojiklerle eşit etkinlikte uygun bir ikinci basamak tedavi seçeneği olarak tavsiye eder.

2012 yılında FDA tarafından RA tedavisi için onaylanan ilk JAKi olan tofacitinibin ardından, üç JAKi – tofacitinib, filgotinib ve upadacitinib – çeşitli SpA formlarına sahip hastalarda da etkili bulunmuştur. Bu araştırmaların çoğu, PsA'lı hastalarda yürütülmüştür ve bu nedenle, tofasitinib, ABD ve Avrupa'da PsA tedavisi için halihazırda ruhsat almıştır. Upadacitinib ise daha yakın zamanda Avrupa'da PsA ve AS için onaylanmıştır ve ABD'de bu endikasyon için FDA'ya başvuru yapılmıştır.

Şu anda, aksiyal spondiloartrit (axSpA) için tedavi seçenekleri, RA ve PsA ile karşılaştırıldığında sınırlıdır. NSAID'ler önerilen birinci basamak ilaçlar olmaya devam etmektedir; semptomlar NSAID'ler tarafından giderilmezse, TNFi ve ardından IL-17 inhibitörleri gibi monoklonal biyolojik ilaçlar reçete edilir. Ancak axSpA hastalarının yaklaşık %30'u bu ilaçlara yeterli yanıt vermemektedir. JAKi, bu axSpA hastaları için yeni bir terapötik seçenek olabilir.

Upadacitinib, tofacitinib ve filgotinib, AS'deki klinik çalışmalarda denenmiş ve hepsinin hastalığın belirti ve semptomlarının tedavisinde etkili olduğu gösterilmiştir. Fakat FDA, güvenlik endişeleri nedeniyle filgotinib’in RA indikasyonu için yapılan başvurusunu reddetmiştir. Bunun ardından filgotinib’in axSpA tedavisi için geliştirme programı durdurulmuştur.

AS'de tofasitinib ve upadasitinibin ruhsatlandırma çalışmalarına , NSAID'lere yetersiz yanıt veren veya tolere edemeyen aktif hastalığı olan yetişkin RA hastaları alınmıştır. Daha önce biyolojik ilaç kullanan hastalar Tofasitinib ile yapılan çalışmaya dahil edilmiş, ancak upadacitinib ile yapılan çalışmaya dahil edilmemiştir.

Tofasitinib çalışmasında, günde iki kez 5 mg tofasitinib alan aktif tedavi grubundaki hastaların %56'sı, 16 haftalık tedaviden sonra Uluslararası Spondiloartrit Değerlendirmesi kriterlerine (ASAS 20) göre %20 veya daha fazla bir iyileşme sağlamıştır. Bu oran plasebo grubundaki (etkisiz ilaç alan) %29 oranında anlamlı bir şekilde daha yüksekti. ASAS 40 yanıtı (%40 veya daha fazla bir iyileşme), plaseboya (%13) kıyasla tofasitinib grubunda (%41) önemli ölçüde daha yüksekti. Daha önce hiç biyolojik almamış olan hastalarda daha iyi yanıtlar gözlendi. Tofacitinib alan tedavi grubunda daha ikinci haftada ASAS 20'ye göre hızlı bir klinik yanıt görüldü ve etkinlik 48. hafta boyunca korundu. Tofasitinib ile tedavi edilen hastalar, plasebo grubuyla karşılaştırıldığında ayrıca, hastalık aktivitesi, hareketlilik, işlevsellik, yorgunluk ve sağlıkla ilgili yaşam kalitesi gibi diğer klinik ölçümlerde ve hasta tarafından bildirilen sonuçlarda önemli iyileşmeler gösterdi.

SELECT-AXIS1 çalışmasında upadacitinib ile benzer şekilde olumlu sonuçlar bildirilmiştir. Bu çalışmada, günde 15 mg upadacitinib alan hastalarda 14. Haftada, plasebo alanlara göre önemli ölçüde daha yüksek ASAS 40 yanıt oranları elde edildi (%52'ye karşı %26). Yanıt, ikinci hafta gibi erken bir tarihte ortaya çıktı ve bir yıldan uzun süre boyunca devam etti. Tedavi grubunda ayrıca hastalık aktivitesi, işlevsellik ve yaşam kalitesi gibi diğer birçok klinik sonuçta önemli iyileşmeler sağlandı; omurgadaki iltihaplanmayı ölçen MRI skorlarında düzelme gözlendi. Radyografik olmayan aksiyal spondiloartritli (nr-axSpA) hastalarda da upadasitinib tedavisi ile plaseboya göre 14. haftada daha yüksek ASAS 40 yanıtı (%452e karşı %23) bildirildi.

Bu faz III çalışmalarda Tofasitinib ve upadacitinib genellikle iyi tolere edildi ve güvenlik profilleri, RA ve diğer endikasyonları olan hastalarda önceki çalışmalardan elde edilen bulgularla uyumluydu. RA klinik çalışmalarında tofasitinib ile dokuz buçuk yıla kadar ve upadacitinib ile üç yıla kadar güvenlik verileri mevcuttur. Tofacitinib ve upadacitinib, AS indikasyonunda kullanım onayı için FDA'ya başvurmuştur. Upadacitinib, halihazırda Avrupa'da AS tedavisi için kullanım onayı almıştır.

JAKi’lerinin en yaygın yan etkileri arasında küçük enfeksiyonların yanı sıra mide bulantısı, baş ağrısı ve ara sıra ishal yer alır. Bazı küçük farklılıklarla birlikte, üç JAKi'nin hespinde hasta kan çalışmasında değişiklikler gözlemlenmiştir. Bunlar arasında anemi, lenfopeni, nötropeni ve karaciğer transaminaz, kreatin kinaz, toplam kolesterol ve serum kreatinin seviyelerinde (böbrek fonksiyonunu yansıtan) yükselmeler yer alır. Çoğu hastada yalnızca laboratuvar bulguları nedeniyle genellikle tedavi ayarlamasına gerek duyulmaz.

Bu ilaçların prospektüslerinde kan pıhtılaşması, kalp krizi, tüberküloz, lenfoma ve diğer maliniteler, ciddi enfeksiyonlar ve gastrointestinal perforasyonlar gibi ciddi yan etkilere bağlı yaralanma ve ölüm riski taşıdıklarına dair kutulu bir uyarı olduğuna dikkat etmek gerekir. Ayrıca, artan zona riski nedeniyle, özellikle yaşlı ve bağışıklığı baskılanmış kişilerde, Asya popülasyonlarında ve önceden zona öyküsü olanlarda, ideal olarak JAKi’leri ile tedaviye başlamadan iki ila dört hafta önce bir zona aşısı (tercihen Shingrix) önerilmektedir.

Bu yılın Eylül ayında FDA, tofasitinib kullanan ve en az bir kardiyovasküler risk faktörüne sahip 50 yaş ve üzeri RA hastalarını dahil eden büyük, randomize güvenli bir klinik çalışmayı gözden geçirdikten sonra JAKi’leri için yeni bir ilaç güvenliği raporu yayınlamıştır. Bu raporda günde iki kez 5 mg ve 10 mg tofasitinib ile yapılan tedavinin her iki dozunun da, TNFi ile karşılaştırıldığında mortalite, kardiyovasküler olay, felç, lenfoma ve akciğer kanseri için mutlak risk artışı ile ilişkili olduğunun altı çizilmiştir. Bu çalışmanın verilerine dayanarak FDA, benzer etki ve kullanım mekanizmaları nedeniyle tofacitinib, baricitinib ve upadacitinib için üretici firmalardan ilaç prospektüslerine yeni ve güncel uyarılar konmasını istemiştir. FDA ayrıca bu ilaçların kullanımının TNFi'lerine yetersiz yanıt veren veya TNFi ilaçları tolere edemeyen hastalarla sınırlandırılmasını da tavsiye etmiştir.

Bu güvenlik endişelerinin ve FDA uyarılarının, tipik bir RA popülasyonundan genellikle daha genç olan axSpA'lı hastalar için de geçerli olup olmayacağından emin değiliz. Ayrıca, axSpA popülasyonundaki herkesin, tofasitinib güvenlik çalışmasına dahil edilen her hasta gibi kardiyovasküler bir risk faktörüne sahip olmadığı aşkardır.

Şimdilik, JAKi'nin axSpA tedavisinde kullanımı için FDA onayı alması biraz zaman alacak gibi görünüyor. Yine de ufukta bu hastalar için potansiyel yeni tedavi seçeneklerinin olması iyi bir haberdir.

Referanslar:

Akkoç N, Khan MA. JAK Inhibitors for Axial Spondyloarthritis: What Does the Future Hold? Curr Rheumatol Rep. 23, 34 (2021). https://doi.org/10.1007/s11926-021-01001-1

Khan MA, Akkoç N. Ankylosing Spondylitis—Axial Spondyloarthritis. Second Edition, Professional Communications Inc. (PCI). West Islip, NY. 2021. ISBN: 978-1-943236-30-5.

The ASAS Response Criteria (ASAS 20) is defined as an improvement of at least 20%, and an absolute improvement of at least 10 units on a 0-100 scale, in at least three of the following domains: Patient Global Assessment, Pain Assessment, Function (BASFI), and Inflammation (last 2 questions of BASDAI).